NEFROTOXICIDADE
A nefrotoxicidade induzida pelo paracetamol é menos frequente que a hepatotoxicidade pois ocorre em aproximadamente 1 a 2% dos pacientes (11). Em alguns casos a falência renal ocorre após a sobredosagem como uma complicação secundária da hepatotoxicidade (12). No entanto, alguns estudos descrevem nefrotoxicidade sem ocorrer dano hepático (13).
Apesar de muitos investigadores estudarem o mecanismo de toxicidade do paracetamol, o mecanismo de lesão extra-hepática ainda não é totalmente compreendido.
Tal como o fígado, o rim também possui capacidade de metabolizar o paracetamol a um intermediário arilado através do citocromo P-450, ainda que em menor extensão do que os hepatócitos. A zona de maior atividade do citocromo P-450 é encontrada no córtex renal, e especialmente nos túbulos proximais. Assim, tem sido descrita que a toxicidade renal é presumivelmente restrita a esta parte dos rins (14).
A prostaglandina endoperoxidase sintetase (PGES) é uma enzima encontrada no rim que ativa a metabolização do paracetamol a metabolitos, como o NAPQI. Está envolvida num mecanismo de toxicidade cujo resultado é a formação de metabolitos tóxicos que se ligam covalentemente a proteínas celulares provocando morte celular e necrose dos tecidos.
Este mecanismo de toxicidade está mais associado a toxicidade crónica que a aguda. Isto pode ser explicado pela elevada afinidade da enzima para o paracetamol e seus metabolitos, de tal forma que os produtos tóxicos são formados mesmo em doses terapêuticas (16).
A enzima N-desacetilase também tem sido implicada na nefrotoxicidade induzida por paracetamol. Embora o seu papel seja ainda pouco descrito, sabe-se que a enzima atua no paracetamol ou NAPQI e, por desacetilação, origina p-aminofenol. Este último é convertido a um radical livre que se pode ligar proteínas celulares (15).
(11) Mazer M, Perrone J: Acetaminophen-Induced Nephrotoxicity: Pathophysiology, Clinical Manifestations, and Management. J Med Toxicol 4: 2-6, 2008.
(12) Satirapoj B, Lohachit P, Ruamvang T: Therapeutic Dose of Acetaminophen with Fatal Hepatic Necrosis and Acute Renal Failure. J Med Assoc Thai 90: 1244-1247, 2007.
(13) Campbell NRC, Baylis B: Renal Impairment Associated with an Acute Paracetamol Overdose in the Absence of Hepatotoxicity. Postgrad Med J 68: 116-118, 1992.
(14) M. Vrbová, E. Roušarová, L. Brůčková, P. Česla, T. Roušar; Characterization of acetaminophen toxicity in human hidney HK-2 cells. (Physiological Research Pre-Press article.)
(15) Maryann Mazer, MD, PharmD, and Jeanmarie Perrone, MD; Acetaminophen-Induced Nephrotoxicity: Pathophysiology, Clinical Manifestations, and Management; Journal of medical toxicology. Volume 4 nº 1. 2008.
(16) Mour G, Feinfeld DA, Caraccio T, McGuigan M. Acute renal dysfunction in acetaminophen poisoning. Ren Fail 2005;27:381–383.
Apesar da glutationa ser considerada um elemento importante da destoxificação, os seus conjugados com o paracetamol foram implicados na formação de compostos tóxicos a nível renal.
Outra possibilidade é que a formação destes conjugados contribuam para a depleção de glutationa e inibição do mecanismo de destoxificação de outros metabolitos reativos (15).
No entanto, ainda não é certo que o dano renal seja provocado diretamente por estes metabolitos conjugados.
