HEPATOTOXICIDADE
Em doses terapêuticas, o Paracetamol não provoca efeitos tóxicos gastrointestinais. Apresenta, no entanto, complicações a nível do fígado, exercendo uma ação hepatotóxica, em casos de sobredosagem. Estes efeitos podem ser irreversíveis e resultar em morte. (8)
A hepatotoxcidade do Paracetamol ocorre devido à formação de um metabolito oxidado, NAPQI, e da sua consequente reação com a glutationa.
A glutationa, na sua forma reduzida, mantém o equilíbrio redox nas células. (8)
A morte celular resultante dos efeitos tóxicos do paracetamol ocorre pela depleção da glutationa, e, consequentemente, os metabolitos oxidados do paracetamol irão reagir com proteínas celulares essenciais para a viabilidade das células. (9)
Em situações de doses terapêuticas, o paracetamol irá ser metabolizado pela citocromo P450, através de reações de fase II, nomeadamente glucoronidação seguida de sulfatação, formando assim alguns compostos que são excretados, na sua maioria, através da urina.
Contudo, in vivo o Paracetamol origina um metabolito ativo, a N-P-acetilbenzoquinonaimina (NAPQI), como consequência de um processo de metabolização oxidativa, desencadeado pela isoenzima citocromo P450. (8)
(8) Ghallab, A. (2015). Highlight report: acetaminophen hepatotoxicity. Archives of toxicology, 89(12), 2449-2451.
(9) Timbrell, J. (1999). Principles of biochemical toxicology. CRC Press.
(10) Graham, G. G., Davies, M. J., Day, R. O., Mohamudally, A., & Scott, K. F. (2013). The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings.Inflammopharmacology, 21(3), 201-232.
Apesar de os mecanismos pelos quais estes fenómenos ocorrem não serem ainda bem conhecidos, sabe-se que estes são os principais processos responsáveis pela toxicidade do Paracetamol.
Assim, uma elevação dos níveis de NAPQI provocam a oxidação dos grupos sulfidrilo de diferentes proteínas, essenciais aos processos de homeostasia celular, como consequência da diminuição dos níveis de glutationa e NADPH. A nível mitocondrial irá provocar um aumento do stress oxidativo, como consequência da sua interação com as proteínas mitocôndriais, através da formação de adutos com as mesmas. Este fenómeno leva à formação de espécies reativas de oxigénio, inibição de algumas enzimas essenciais ao processo de respiração celular, nomeadamente a glutamato desidrogenase e a aldeído desidrogenase. (8) (10)
Para além disso, contribui ainda para a libertação de endonucleases e fatores apoptóticos, tais como a Heat Shock Protein 10 e a Heat Shock Protein 60. Verifica-se também um aumento do cálcio citosólico e a inibição da bomba Na+/k+ ATPase. (8) (10)
